七问曹彬:瑞德西韦试验怎样了?

七问曹彬:瑞德西韦试验怎样了?
麻省理工科技评论 2020-03-08

2020-03-08

瑞德西韦试验怎样了?曹彬副院长在 3 月 1 日的一次在线直播中透露了最新进展。
瑞德西韦试验怎样了?曹彬副院长在 3 月 1 日的一次在线直播中透露了最新进展。

瑞德西韦试验怎样了?对于这项举世瞩目的试验,项目主持人、中日友好医院副院长曹彬在 3 月 1 日的一次在线直播中透露了最新进展。

曹彬是国家专家组第一批成员。他于 2019 年 12 月 31 号下午来到武汉,3 月 1 日的直播节目也是在武汉金银潭医院进行的。早在今年元旦当天,他就参与撰写了《武汉不明原因的病毒性肺炎的诊疗方案(试行版)》,后者也是第一版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的基础。

在过去的十几年里,曹彬一直专注于社区获得性肺炎的研究。2019 年,他们发表了多项研究成果,其中一个就是对中国 13 个省的成人社区获得性肺炎,特别是病毒性肺炎的病毒谱,以及流感病毒肺炎和非流感病毒肺炎的发病情况、疾病严重程度和预后做了分析。

新冠疫情期间,曹彬课题组牵头了3项临床研究,包括克力芝(洛匹拉韦/利托那韦)和2项瑞德西韦(瑞德西韦轻症或中症研究、瑞德西韦重症研究)。

曹彬透露,现在瑞德西韦重症组研究已经超过了 230 例,已经达到了中期分析所需要的样本量。另一项研究,克力芝临床研究已经正式结题,完成了 199 例前瞻、随机、对照临床试验。

七问曹彬:瑞德西韦试验怎样了?

图 | 曹彬在直播中(来源:截屏)

本文参考微信公众号“呼吸界”的直播文字,直播由中华医学会呼吸病学分会、中国医师学会呼吸医师分会共同主办。DeepTech 进行了重新梳理。以下回答环节的内容均来自曹彬。

问题1:为何选择瑞德西韦作为研究目标?

对于一种感染性疾病来说,氧疗、呼吸机、营养支持治疗、水电解质的平衡、预防的抗菌药物,以及有些医生推荐的激素,这都是辅助性的。最根本的就是对因治疗。

曹彬说,瑞德西韦这个药物进入其视野是在克力芝之后,也就是在 2020 年 1 月初,“在 1 月 9 日离开武汉之前,我就把我们的第 2 个目标锁定到瑞德西韦”。

非常巧的是,当时刚刚有一篇文章在线发表在《自然.通讯》上,这是美国北卡罗来纳大学教堂山分校的一组医生做的动物实验,用 MERS 中东呼吸综合征冠状病毒(MERS)去感染小鼠,在动物实验当中,他们就观察了 2 个药,一个是克力芝+干扰素,沿用的 SARS 和 MERS 的治疗方案,另外一个药物就是瑞德西韦。

瑞德西韦能够保护小鼠、同样能降低肺的损伤,同样能降低小鼠的病死率,而且,瑞德西韦降低病毒滴度的能力是很显著的。曹彬说,这给他们非常大的震撼,就是说,无论是 SARS 也好,MERS 也好,至少在动物模型上,他们所用的克力芝+干扰素方案的效果远远不如瑞德西韦。

2019 年 11 月《新英格兰医学杂志》发表了一项瑞德西韦的人体研究。这项人体研究是针对西非埃博拉病毒的,但这项研究给了曹彬信心,因为至少已经在人身上进行过瑞德西韦人体试验了,能够看得到药物安全性数据。

问题2:与克力芝研究相比,瑞德西韦重症组试验的研究特点是什么?

两者研究人群都是重症和危重症肺炎患者,但有一点不同,克力芝研究没有限定患者从发病到入组的时间,瑞德西韦重症组的研究设计较严格,因为抗病毒治疗应该尽早,所以就把抗病毒时间卡在了 12 天,即患者入组距离发病时间在 12 天之内。

这也是曹彬团队从流感病毒研究中得到的经验。如果那些已经住院 20 多天的患者再入组的话,即使患者最终治愈了,也无法确认是否为抗病毒药物起效。

曹彬说,“我们在进行瑞德西韦重症组的研究设计时,就把抗病毒时间卡在了 12 天,这时我们也非常纠结,到底是卡在 10 天好、还是 12 天好,还是 14 天好呢?这个抉择很难。”

问题3:如何选择研究的结局指标?

轻中症患者的设计和重症患者设计是完全不一样的,实际上这是两个完全不同的临床研究。
对于重症新冠肺炎,研究者关心的是“硬终点”,即患者致死、致残的结局。在重症瑞德西韦研究当中,复合终点指标中涵盖了 28 天病死率,但如果采用 28 天病死率,对样本量的需求是非常大的。所以瑞德西韦重症组设计的入组人数为 453 人。

亚洲网对于轻症患者来说,虽然不排除有极少数的轻症病人转成重症,但研究者需要先了解哪些患者能够转变成重症,确定有重症危险因素的病人,然后把这个人群作为研究对象。入组标准必须符合2条,其一是轻症肺炎,其二是同时具备有可能转为重症的危险因素。

亚洲网问题4:瑞德西韦试验中的中期分析是如何设计的?

与美国方案类似,实际上在中国瑞德西韦重症组研究当中,同样有中期分析的研究设计。中期分析不是由研究者分析的,它有一个独立的安全委员会或数据管理委员会来进行分析的,而且中国方案的独立委员会共有 5 个人,其中 2 位是国内专家,3 位是国外专家,包括美国 1 位、加拿大 1 位、英国 1 位。5 人中有 3 位是统计学方面的,另2位是临床专家,他们从后台可以看到数据从而进行评判。

独立委员会成员还可以有计划地查看项目进展、实时观察两组之间的疗效差异。曹彬说,虽然实际上是随机安慰剂对照双盲的,但是其效果有可能会呈现出离散度越来越大的态势。“如果瑞德西韦是有效的,那么离散度会越来越显现出来。”

对于该研究有 3 种可能,其一是,瑞德西韦不良反应造成了病人意外的死亡,所以死亡率会增加;其二是瑞德西韦有效,病死率下降。但这种差别必须当入选病例积累到一定程度的时候,独立委员会在后台才能看到这样的差距。第三种可能性是瑞德西韦无效也无害。

如果证实瑞德西韦有效的话,这个试验就停止了,所有的病人就都建议使用瑞德西韦。如果是另外一种情况,副作用特别大,也必须叫停实验,这个药就被“枪毙”掉了,以后再也不允许瑞德西韦在人体当中开展临床研究。

问题5:瑞德西韦试验有哪些最新结果?

现在瑞德西韦重症组研究已经超过了 230 例,已经达到了中期分析所需要的样本量。但入组不代表就可以进行评价了,还需要 28 天的随访。这并不是说一定是 28 天,因为只要达到临床结局就可以进行评价。

“做为研究者,我们也很期待——这 230 多个病人都达到到临床结局的时候,能不能出现一个节点?这个节点就能够让独立安全委员会作出一个客观的、科学的评价,如果真能达到这样一个结局时,我们就不需要入组 453 例病人了,有可能入组 400 例或者 300 例就可以了。”

亚洲网问题6:如何看待循证治疗和临床研究的关系?

临床研究实际上也是临床工作,只不过在临床研究工作当中,严格地限定了研究用药能用还是不能用,而且也限定了对照组或所有人群都要按照同一个标准规范来进行。

“我觉得对任何一位医生来说,参加临床研究的话,必须要作出服从标准的承诺和保证,这就限定了临床医生一些特别个性化的处方、处置,而医生的这些个性化的处方常常是缺乏循证医学证据的。”

曹彬强调,“我不反对将有循证医学的治疗加入到临床实践当中,但是如果是没有经过证实的,若要参加临床试验,那必须服从标准,不允许过度使用一些未经证实的治疗手段或药物。”

亚洲网问题7:如何认识新冠疫情期间的循证治疗?

曹彬说,在做克力芝随机对照双盲之前,他们实际上已经观察到克力芝对 20 多例是有效的,但是,“如果我们继续观察 20 例,可能又是无效的”。因此,要想回答每种疗法有效性的问题时,必须进行前瞻性随机对照研究。

“我们为什么能够锁定克力芝和瑞德西韦这两个药呢?就是因为看书、看文献,如果不读书、不读文献的话,怎么会知道这个世界上还有这两种药物呢?我觉得这是第一步的要求。”

第二个要求是怀疑。“千万千万不能听说某种药有效,就敢给病人普遍临床应用。做为一个受过医学训练的人,贸然用药是很可怕的一件事情。”

“我们在对医学生、进修医生的培养教育方面,经常反复说一件事,就是工作时间长不代表有经验。事实上,我们经验的积累一定是在循证的基础上建起来的。因为我们专业主要是做肺炎方面,例如,一个医疗组 1 个月间收治了 100 个病人,这 100 个患者中,有几个真真正正能够把故事讲清楚的?病原学明确了吗?根据病原学药敏结果用药,患者是否像预期结果一样治疗好了?而且临床表现是不是和我们所掌握的基本规律是一致的?”

曹彬说,哪怕一个月管的 100 个患者中只有 1 个病人有循证医学证据,那就是非常宝贵的经验。这1个病人才叫经验,你管理其他 99 个病人都不会获得有价值的经验,而且有可能还把错误的经验当经验了,那就更加会伤害你的下一个病人。

曹彬介绍

七问曹彬:瑞德西韦试验怎样了?

图 | 2 月 5 日,瑞德西韦临床试验项目负责人、中日友好医院副院长曹彬教授讲解瑞德西韦项目内容。(来源:新华社)

亚洲网曹彬,主任医师,教授,博士研究生导师,教育部长江学者特聘教授,国家杰出青年科学基金获得者。中日友好医院副院长,呼吸中心常务副主任,中国医学科学院呼吸病学研究院副院长。中华医学会呼吸病学分会候任主任委员,中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长等,享受国务院政府特殊津贴。国家发明专利1项。

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