武汉加急瑞德西韦III期临床,是否有效最快四月见分晓?

武汉加急瑞德西韦III期临床,是否有效最快四月见分晓?
麻省理工科技评论 2020-02-07

2020-02-07

久旱盼甘霖,针对新冠病毒的特效药是当下最吸引眼球的关键词。
久旱盼甘霖,针对新冠病毒的特效药是当下最吸引眼球的关键词。

亚洲网昨日,一则抗病毒药物瑞德西韦(Remdesivir)在武汉临床试验,短时间内已在 761 位患者身上 “全部显效” 的说法流传甚广。里面有时间,有地点,还有病情数据,很像真事儿。有药啦!这个消息完美契合了公众当下的恐惧和焦虑。

到了晚间,逼得正在武汉负责该药物临床试验的中日友好医院副院长曹彬教授出来辟谣说,临床研究才开始,怎么可能知道结果?

公众对于特效药的期盼再次落空,但心头的疑问挥之不去,被寄予厚望的瑞德西韦究竟什么时候能排上用场?

药智网联合创始人李天泉告诉 DeepTech,在 4 月 27 日临床试验结束后,要有一周用来做数据统计,只有结果显示有效,才能获批。

考虑到疫情紧迫,临床试验的结束时间可能有所提前。一位有着十多年新药研发经验的业内人士推测,一切顺利的话,瑞德西韦最快可能在4月底得出临床结果。一旦显示有效,国家药监局肯定会快速审批,此前最快审批纪录是默沙东的九价HPV疫苗在9天内获批,瑞德西韦也许会再创纪录。

在此之前,也许还会有谣言传出,但李天泉强调,“在临床试验完成前,所有宣称有效的都是假的。”

吉利德的一路绿灯

2 月 6 日,是临床试验正式开展的时间。如果瑞德西韦有效,有没有可能在一两周后,就在患者身上看到明显效果?

答案是,不可能。

武汉加急瑞德西韦III期临床,是否有效最快四月见分晓?

图 | 网传瑞德西韦的药品入关单

根据中日友好医院的公告,这次临床试验的入组患者共计 761 例,其中轻、中症患者 308 例,重症患者 453 例。再往下的内容非常关键:该研究将执行随机双盲试验,以评价药物的有效性和安全性。

要知道,这是目前最科学的人体临床试验研究。其核心是要设置对照组,用药组患者吃瑞德西韦,对照组患者吃安慰剂。

这样做的目的,是排除掉人体自愈能力这个干扰项。实际上,部分新冠肺炎患者是能够自愈的,绝大部分的患者在现在没有特效药的情况下也能治愈,就是这个道理。

因此对照试验通常使用安慰剂对照,安慰剂通过用淀粉或水做成,外形和试验药一模一样,但没有任何效用。一部分患者吃试验药,一部分患者吃安慰剂,如果这两组患者效果相似,哪怕治愈率高达 90%,也不能说明药物有效;如果试验组比安慰剂组效果好,哪怕治愈率只有 30%,也能说明药物有效。

参与临床试验的患者是随机分配到两个组,而且要做到双盲,即患者和医生都不知道受试者的分组情况。这样一来,不仅患者不知道自己吃的是什么,医生也不知道谁吃的是药、谁吃的是安慰剂。这样就有效排除了患者和医生主观因素对研究结果的影响。

等入组的 761 名患者全部结束研究,才会由临床试验设计人员揭盲,才能知道谁吃的药、谁吃的安慰剂,再分别把他们的试验数据进行统计分析,最终得出瑞德西韦是不是特效药的结论。

因此,李天泉称,在这个临床试验结束前,任何说它是特效药的新闻都不可信!

瑞德西韦的制造商是美国生物制药公司吉利德科学公司(Gilead),吉利德之前明确表态:研究药物的提供,全免费。这在中国公众中赢得了良好口碑。

但实际上,与中方的合作,吉利德并不吃亏,反而会大大推进了瑞德西韦的上市速度。

瑞德西韦原来是针对埃博拉病毒研发的一款药物,到目前为止并未在全球任何国家获得批准上市。

但目前新冠肺炎疫情严峻,中国药监局在几天内就确认受理瑞德西韦的临床试验申请,直接开启 III 期临床。在李天泉看来,前期过程是一路绿灯。

亚洲网做新药开发的一个重大挑战,就是如何在临床测试期间找到足够数量的、适合的患者来自愿参加临床测试。

这种患者的选择十分讲究,只能是单一病源所引发的症状,一般数量从几十到几百人不等,这个过程花费十分昂贵,也十分耗时费力。

这些对于瑞德西韦来说都不是问题。武汉是新冠病毒的原发地,有足够的病人可供测试方筛选。而且患者会积极主动地参与该项试验。

由于病例非常充足,临床试验结束时间有可能提前。接下去,只要临床结果好,中国药监部门会开通快速的绿色通道,加快审批进程。

先得过 “无效推论” 这一关

不过在此之前,李天泉认为,不能说瑞德西韦是治疗新冠病毒肺炎的特效药,甚至都不能说是有效药物。

这是因为,药品研发讲究的是“无效推论”:如果要说一个药物有效,你就得拿出充分的试验数据说明该药物的有效性,否则就是无效的。

那么问题来了,什么样的证据才能说明一个药物的有效性呢?是权威专家发话,还是因为来源于宫廷秘方、千年古方?抑或是有人用了后有效?

其实,上述这些对于证明一个药物有效,基本没有意义。最近还有人用体外试验成功来暗示药物对新冠病毒有效。

例如,双黄连就是作了试验、拿出了数据,证明其有体外抑制新冠病毒作用;洁尔阴当年也有试验数据证明,其有体外抑制 SARS 病毒的作用。

但这依然不能证明双黄连对新冠病毒、洁尔阴对 SARS 病毒有效。

体外试验用大白话说,就是拿个杯子,在杯中加病毒;然后往杯中加药物;最后,病毒死了或变弱了。试验就算完成了。

李天泉称,别看冠状病毒进入人体后凶神恶煞,但在体外却是弱不禁风,就算家中常用的油、盐、酱、醋、茶,也有可能把病毒给灭了。

瑞德西韦也是做了体外试验有效的,但体外研究作用也很有限,只是用于筛选药物,而非验证药物的有效性。

只有前面提到的随机双盲试验,才是检验新药效果的金标准。

亚洲网因此,对于一个人体试验刚刚启动的药物,还没有任何针对新冠病毒临床试验数据产生的药物,没有理由说它有效。

而且,吉利德公司的声明也强调,瑞德西韦没有针对新型冠状病毒的数据,没有在任何国家获批上市,有效性也没有被证实。

最有潜力的候选药物

尽管用严谨的态度审视,目前不能肯定吉利德会对新冠病毒有效。但这并不妨碍科学家对其保持乐观态度。

亚洲网瑞德西韦原来是研发用来治疗埃博拉病毒病的药,曾经在人体做过试验,安全性有保证,而且在动物模型中,证实了对非典型性肺炎(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)的病毒有活性,它们也属于冠状病毒,且与新型冠状病毒在结构上非常相似,提示对新冠病毒可能有用。以此为基础,非常时期,直接进入验证性临床试验是合理的。

武汉加急瑞德西韦III期临床,是否有效最快四月见分晓?

图丨 remdesivir 结构式,目前处于抗埃博拉病毒研究的临床三期(来源:吉利德)

动物实验表明,预防性和早期使用瑞德西韦能够明显降低 SARS 病毒和 MERS 病毒感染小鼠的肺组织病毒负荷水平,同时改善肺功能、缓解症状。

也因此,《科学》杂志在 1 月 27 日报道称,瑞德西韦可能是抗击新冠病毒最有潜力的药物。

一直从事冠状病毒研究的范德比尔特大学病毒学家马克 · 丹尼森(Mark Denison)就表示,“瑞德西韦在测试中对每种冠状病毒都有效,我不信它会对新型冠状病毒无效。”

而且不久前,在美国首例新冠肺炎患者身上,瑞德西韦与新冠病毒进行了一次对决。该患者住院 6 天后,开始持续高烧,多个部位持续新冠病毒阳性,常规治疗难以控制病情发展。

临床医生出于同情用药原则,在第 7 天晚上开始静脉注射瑞德西韦,未观察到与注射相关的不良事件。

第二天,患者奇迹般恢复了,不再需要吸氧,除了干咳和流鼻涕,也没有其他任何症状。

需要强调的是,这名患者的个例,并不是瑞德西韦有效的证据,依然需要等待中国正在进行的临床试验结果,来确定瑞德西韦在治疗新冠病毒感染上的安全性和有效性。

武汉加急瑞德西韦III期临床,是否有效最快四月见分晓?

图 | 2020 年 1 月 16 日至 2020 年 1 月 30 日该患者的诊疗全记录,启用瑞德西韦治疗的日期也做了注明(数据来源:新英格兰医学杂志;制图:药明康德)

目前,除瑞德西韦,国内的研究还发现了磷酸氯喹、法匹拉韦,以及中成药中一批具有抗病毒活性的上市药物。据药智数据新冠病毒国内临床试验进展数据库,截至 2 月 6 日,含瑞德西韦临床试验登记在内,共计有 37 条新冠状病毒临床数据注册记录。

对于最近热议的抗病毒“特效药”,钟南山院士也表示,临床试验可以加快绿色通道,但必须走程序。“很多实验室找到一个苗头,就希望马上完全进入临床,这个要小心,伦理审查一定要通过。临床医生还是要按临床的规矩来做。”

回到开头提到的围绕新冠病毒特效药的流言满天飞,其背后除了反映出公众对特效药的期盼,也有借机割韭菜的推手。

美国证券交易委员会(SEC)就在本周向投资者发出警告,提示近来利用冠状病毒爆发的投资骗局呈上升趋势。

如果看到有相关消息或研究报告,兜售与那些致力于治疗冠状病毒的公司相关的投资机会,投资者在购买股票之前一定要三思而后行。

SEC 在一封电子邮件中表示:“欺诈者经常利用最新的新闻动态来吸引投资者进入骗局。”

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